A metformina aumenta a sensibilidade à insulina ao elevar a atividade tirosina quinase do receptor da insulina, favorecendo a translocação do GLUT4 e a atividade da glicogênio sintase . Estas ações da metformina acarretam redução da produção de glicose no fígado, aumento da captação de glicose e síntese de glicogênio no músculo com consequente redução da glicemia.

Em suma, sua ação no fígado reduz a atividade de enzimas chaves na síntese de triacilglicerol e colesterol e estimula o catabolismo de lipídios, além de bloquear a produção hepática de glicose

No músculo, a ativação da AMPK pela metformina favorece a utilização de glicose associada com maior translocação do GLUT4 para a membrana plasmática, aumento da atividade da hexoquinase e do conteúdo de glicogênio muscular. Além disso, ocorre diminuição da síntese e aumento da oxidação de AG (35-36). O aumento da oxidação de AG também ocorre devido à inativação da ACC, que resulta na inibição da síntese de AG ao mesmo tempo em que reduz a inibição que a ACC exerce sobre a β-oxidação

O principal efeito dessa droga é reduzir a glicemia via diminuição da neoglicogênese hepática e aumento da captação de glicose e glicogênese no músculo. Outros efeitos incluem melhora do perfil lipídico, perda de peso e redução do risco de doenças cardiovasculares. Existem fortes evidências de que a ativação da AMPK seja o principal mecanismo pelo qual a metformina produz seus efeitos. No contexto não farmacológico, a ativação da AMPK ocorre em resposta ao exercício, uma atividade conhecida por ter impacto positivo no DM2. Portanto, a ativação da AMPK, especialmente em função de sua capacidade de regular o metabolismo lipídico e a promoção de captação de glicose no músculo são relevantes na RI e DM2.